Молекулярная биология, которая чудес в своей епархии не терпит, а программного управления биохимическими реакциями не признаёт, громогласно заявила, что управление экспрессией происходит само собой, самым естественным образом – чисто химически. До сих пор учёные мужи полагают, что существуют такие маленькие хитренькие молекулы, которые точно знают, каким бочком куда приткнуться, чтобы экспрессию вот этих генов заблокировать, а экспрессию остальных – спровоцировать. Интриги, чисто химические интриги! Вот на чём держится вся наша жизнь!

Баечка про хитренькие молекулы обрастала, по ходу дела, всё новыми пикантными подробностями их интимной жизни. Расклад там вот какой. По высоконаучным теориям, чтобы построить белок матричным способом, сначала нужно поломать ДНК на соответствующем участке – расплести её. Быстренько отыскались специфические короткие отрезки ДНК, на которые, якобы, “охотно садится” особый фермент, к которому лучше всего подошло бы название “ДНК-расплетаза”. Этот фермент, по сравнению с иными представителями того же профсоюза, выглядит круглым идиотом: если уж дорвался и “охотно сел” на ДНК, то тут же начинает ползти по ней и трепать её, совершенно не соображая – надо это или не надо. Так всё хаотически и экспрессировалось бы к чёртовой матери, если бы не хитренькие молекулы. Самых колоритных из них называют репрессорами. Это коротенькие белки, которые прилепляются к ДНК перед самыми началами кодирующих участков. Ферменту-расплетазе пришлось бы переползать через репрессора, прилипшего на самом интересном месте, и даже при всей своей тупости фермент понимает, что зря корячиться незачем. Если кому интересно, откуда берутся репрессоры, поясняем: их структура предусмотрительно закодирована особыми генами-регуляторами, которые лихо экспрессируются – что и обеспечивает матричный синтез репрессоров. Может быть, Вам интересно, каким же образом управляется экспрессия генов-регуляторов? Так Вы много хотите. Наука не обязана отвечать на все Ваши вопросы! Вы слушайте дальше: одних репрессоров оказалось недостаточно, чтобы разъяснить все тонкости химических интриг. Пришлось сделать логичный вывод о том, что молекула любого вещества, вцепившаяся в репрессора, усиливает или ослабляет “репрессию”; такие молекулы назвали эффекторами. Термин очень удачный: эффект от них, действительно, оглушительный, а спросу с них – никакого. Теперь, для полноты картины, остаётся разобраться со случаями, когда экспрессия некоторых генов не подавляется, а, наоборот, резко активируется. Так вот: активируют её не кто иные, как активаторы, которые прилепляются к ДНК вместо репрессоров, причём в гораздо больших количествах, так что перед началами кодирующих участков образуются могучие блямбы или размахрённые “розочки”. Неспециалисту трудно поверить, но это “не только не блокирует продвижение фермента, но, наоборот, облегчает его, действуя как своего рода “смазка” (цитата из “Лучшего зарубежного учебника”, Глика и Пастернака, 2002 г.).

Спрашивается: а может ли быть иначе? Вот парочка фактов. В своё время разработчики лазерного оружия были ошеломлены, когда выяснилось, что для луча мощного газодинамического лазера, прожигающего броню современных танков, непреодолимым заслоном оказываются… живые тела. А ещё раньше любознательные учёные установили: если пускать лазерные импульсы в голову кролика, то поджаривание тканей происходит не вдоль всего пути импульсов, а только там, где интенсивность превышает некоторый порог – например, в фокусе, причём этот фокус можно создать в любом месте внутри черепа. Голова кролика в значительной степени прозрачна для импульсов подпороговой интенсивности! Оба приведённых примера говорят об одном и том же хорошо известном феномене: биоткани крайне неохотно поглощают видимый свет. Почему это так? Секрет прост. Биомолекулы, в частности, белки и ДНК, имеют характерную черту: они строятся так, что в их атомах не остаётся валентных электронов, не задействованных в химических связях. На каждый “праздно шатающийся” валентный электрон “вешается” радикал или, как минимум, атом водорода. В результате не остаётся электронов с квантовыми уровнями энергии, подходящими для эффективного поглощения видимого излучения: эффективно поглощается ультрафиолетовое излучение – с помощью электронов из внутренних оболочек. Логично допустить, что “полная занятость” валентных электронов создаётся специально – для обеспечения выдающейся химической пассивности биомолекул, и, в первую очередь, белков и ДНК, стабильность структуры которых имеет известный биологический смысл. Таким образом, весьма непросто химически присоединиться к той же ДНК: сначала придётся вырвать из неё один или несколько радикалов. Вот почему идея о том, что на ДНК могут “охотно садиться” какие-то молекулы, в том числе регуляторы экспрессии, представляется нам выдающейся несуразицей.

И, ведь, действительно: факторы, влияющие на экспрессию, чрезвычайно разнообразны, и они зачастую ни с какими натяжками не сводятся к “чистой химии”. Есть белки, которые синтезируются лишь на определённых стадиях развития организма или лишь при определённых фазах суточного и лунного биоритмов, а есть те, которые синтезируются лишь в определённых частях организма. Это вам не химия, это пространственно-временная привязка управления экспрессией! Или вот еще: когда физические параметры окружающей среды становятся в достаточной степени экстремальными, то вдруг включается экспрессия соответствующих “аварийных” генов. Это тоже не химия, это включение компенсаторных механизмов! Никакого химического управления экспрессией мы не усматриваем и в случаях, когда химическое вещество вносится в пробирку с живой кровью субъекта, и у этого субъекта, находящегося хоть на другом краю света, развивается точно такой же ответ, как если бы это вещество ввели ему в кровеносное русло. Наши спортсмены жалуются: на международных соревнованиях, непосредственно перед самыми ответственными стартами у явных фаворитов берут кровь – будто бы на допинг-тест. И почему-то фавориты не показывают всего, на что способны. При этом им обидно не то, что у них воруют медали, а то, что кровь у них берут толстой иглой! Спорт высших достижений давно выродился: соревнуются не столько спортсмены, сколько биохимические лаборатории. А сколько бурлит эмоций, чувств, мыслей! Это мы вот к чему: экспрессия определённых генов запускается при эмоциональных состояниях, это хорошо известно. Как ни крути, эмоции могут управлять экспрессией! С неменьшим успехом ей могут управлять чувства и даже мысли. Если кто-то до сих пор в этом сомневается, то пусть обратится к гипнотизёрам – они подтвердят, что если загипнотизированному субъекту положить на руку кусочек пластилина и внушить, что это горячий уголёк, то у субъекта разовьётся полноценная реакция защиты от горячего, с образованием волдырей. Видите, как смехотворны попытки свести жизнь к “чистой химии”?

Если уж говорить о механизме управления экспрессией, который охватывает все самые разнообразные факторы, от которых экспрессия зависит, то напрашивается вывод: управление экспрессией производится из души, т.е. это управление имеет чисто программную природу. Соответствующие программы занимают весьма ответственный раздел в пакете программ, обеспечивающих жизнедеятельность физического тела биологического объекта. В алгоритмах, по которым выстроены программы управления экспрессией, широко используется простейший оператор предусловия: “Если ситуация такая-то, то делай вот что”. Примеры можно приводить до бесконечности. Если возросли потребности в кислороде, то увеличить синтез гемоглобина! Если температура опасно понизилась, то начать синтез белков-антифризов! Если тело получило повреждение, то запустить регенерацию! Если в организме обнаружен новый антиген, то приступить к подбору антител к нему! Кстати, этот подбор антител – процедура не для слабонервных биохимиков. В иммуноглобулинах начинаются перекомпоновки боевых белков. Перебор компоновок продолжается до тех пор, пока не будет найдена конфигурация, “затыкающая” активный комплекс антигена. Если это всё происходит не благодаря управлению свыше, то трудно отделаться от впечатления, что все эти выкрутасы иммуноглобулинов очень нужны им самим. А биохимики-то сетуют: “Огромное разнообразие антител неадекватно числу генов, локализованных в лимфоцитах. Например, в клетках человека содержится не более 10⁵ генов, а число вырабатываемых антител на 1-2 порядка больше. Иммуноглобулины являются белками, следовательно, они кодируются соответствующими генами…” (Комов и Шведова, “Биохимия”, 2004). Вот ещё, проблему нашли! Да разве можно закодировать генами все антитела, которые потребуются, если по ходу жизни появляются всё новые и новые антигены?! И каждый антиген приходится по-новому нейтрализовывать, чтобы не подохнуть. Значит, не все белки кодируются соответствующими генами. У иммуноглобулинов кодируются лишь заготовки, которые затем могут перестраиваться. И они перестраиваются так целенаправленно, что если не признавать программного управления свыше, то останется сделать смешной вывод: молекулы сами отлично знают, что им с собой вытворять.

Ранее (см. “Не нужно нам лишних ферментов!”) мы говорили о том, что допущение воздействий с программного уровня на ДНК и аминокислоты позволяет легко и естественно представить таинство матричного синтеза белков. Конечно же, специальные алгоритмы способны также идентифицировать те структурные гены, экспрессия которых требуется на текущий момент. Вспомним про предшествующие кодирующим участкам ДНК небольшие некодирующие отрезки – где, по мнению биохимиков, находятся “посадочные боксы” для фермента-расплетазы, а также места для налипания мелкой химической шушеры, которая затрудняет или облегчает поползновения этого фермента. Некодирующие отрезки, о которых мы напомнили, являются, на наш взгляд, не более чем маркерами, облегчающими доступ к требуемому гену с программного уровня. Действительно, для однозначной идентификации гена требуется задать положения его начала и конца. Если бы не было маркеров, то номера соответствующих пар нуклеотидов пришлось бы отсчитывать, скажем, от самого начала ДНК. Но если вести отсчёты от ближайших маркеров, то такие отсчёты гораздо короче, и, что ещё важнее, гораздо надёжнее – особенно если не забывать, что ДНК может претерпевать перестроения из-за повреждений, мутаций и прочего. Благодаря наличию маркеров, алгоритмы подготовки к экспрессии примерно таковы: “Если такой-то стимул имеет место, то произвести однократную экспрессию гена, первая пара нуклеотидов которого находится через столько-то пар нуклеотидов от маркера такого-то, а последняя – через столько-то”. Перед тем, как экспрессировать ген, производится проверка его неповреждённости. Если модификаций в гене не обнаруживается, и автоматика принимает окончательное решение произвести экспрессию, то далее, безо всякого расплетания ДНК, производится одномоментная деградация соответствующих резонансных химических связей на протяжении выбранного гена, чтобы из ДНК вывалился одноцепочечный фрагмент. В случае безъядерной клетки этот фрагмент представляет собой готовую матрицу для синтеза молекулы белка, а в случае имеющей ядро клетки требуется ещё процедура удаления некодирующих вставочек из полученного фрагмента. После того, как матрица готова, включается синтез молекулы белка – сразу на всей длине матрицы. Извольте – структурный ген экспрессировался! Как можно видеть, проводимая подобным образом экспрессия ничуть не осложняется тем обстоятельством, что гены, “опекаемые” одним и тем же маркером, могут перекрываться друг с другом.

Впрочем, самыми обычными рычагами экспрессии структурных генов являются, конечно, запланированные реакции автоматики на концентрацию тех или иных веществ. Эти реакции не имеют ничего общего с “чисто химическим” механизмом управления, который подвержен незапланированным случайностям. Ведь невозможно гарантировать того, что какое-либо новенькое вещество вдруг не окажется сильным регулятором экспрессии тех или иных генов. А на практике это означало бы, что системы, автоматически поддерживающие физико-химические параметры организма в пределах нормы, постоянно растрачивали бы энергию на ликвидацию последствий незапланированного управления экспрессией. Допущение таких растрат свидетельствовало бы о неразумно организованном управлении. Но в здоровом организме, как известно, таких растрат нет: экспрессия управляется изумительно разумно, безо всякого химического произвола. Значит, она действительно управляется с более высокого уровня, чем химический, и мы указываем, откуда идёт это управление: из специально разработанных пакетов программ.

Последний вопрос – очень интересный; а возникает он при попытках сопоставить информационную ёмкость генов с теми объёмами информации, которую гены должны на себе нести, чтобы кодировать те или иные признаки. Информационная ёмкость гена определяется количеством информации, описывающим его структуру – на уровне последовательности нуклеотидов. Результирующая ёмкость описывается в терминах традиционных единиц информации, т.е. в байтах. Язык байтов можно также применить для описания превращений молекул при биохимических реакциях. Какую же длину должен иметь ген, чтобы его информационная ёмкость соответствовала объёму молекулярных метаморфоз, происходящих даже при не очень длинной цепочке операций, требуемых для биосинтеза пигмента или витамина? Ген построен всего из четырёх информационных элементов, а описываемые им молекулы – из гораздо большего числа информационных элементов; ген одномерен, а те молекулы – многомерны. У них несоизмеримо больше информационных степеней свободы, чем у гена. Поэтому длина гена, информационно соответствующая цепочке молекулярных метаморфоз, должна быть нереально большой. Но ведь это ещё не всё: мы знаем, что эти метаморфозы сами собой не происходят – ими нужно управлять! Потребуется ещё десяток ферментов, которых придётся синтезировать матричным способом, причём – под контролем программ, управляющих экспрессией соответствующих структурных генов… Результирующий объём информации окажется настолько огромен, что он на многие порядки превысит информационную ёмкость гена любой разумной длины. И если уж при “кодировании” физиологии ёмкость генов оказывается катастрофически недостаточной, то что же говорить о “кодировании” облика и анатомии, при котором число информационных степеней свободы возрастает ещё больше?

Выше речь шла об экспрессии генов, находящихся в своём “родном” геноме. Но сегодня существуют технологии, с помощью которых структурный ген одного биологического вида встраивают в геном другого биологического вида, и в ряде случаев встроенный ген экспрессируется. Не противоречит ли это версии о программном управлении экспрессией?

Не нужно быть пророком, чтобы предсказать некоторые свойства таких белков-обманок. Прежде всего, к ним не может подключиться ни “родное”, ни “чужое” программное управление, поскольку такое подключение предполагает правильность как последовательности аминокислот, так и частот пептидных резонансов. Таким образом, конечные продукты экспрессии структурных генов, встроенных в чужой геном, не могут выполнять какие-либо полезные функции, ради которых синтезируются белки, а, значит, белки-обманки являются безжизненным белковым мусором – накапливающимся в организмах. Хуже того – неуправляемость означает, что у этого белкового мусора даже не формируются ни вторичная, ни, тем более, третичная структуры, которые полагаются белкам естественного происхождения. Значит, белки-обманки влачат своё существование в глубоко денатурированном состоянии. Ясно, что подобная “денатура” может оказаться антибиотиком с непредсказуемым спектром действия или аллергеном, причём результирующий эффект может быть весьма сильным.

Май-июль 2004.